Повышенный билирубин у младенца


Повышенный билирубин у новорожденных: норма, причины повышенного билирубина

Все без исключения младенцы в определенный период после рождения имеют физиологическую желтуху. Их кожные покровы, слизистые оболочки, иногда даже белки глаз в той или иной степени окрашиваются в желтый цвет, однако через несколько дней такое состояние проходит. Важно понимать, когда речь идет о нормальном явлении (так называемом, транзиторном состоянии новорожденного), а когда о серьезной патологии, требующей немедленного реагирования. 

Чтобы разобраться в вопросе, нужно значть, что такое билирубин, откуда он берется, и чем опасно его чрезмерное количество.

Билирубин: функции и образование

Билирубин – пигментное вещество, являющееся продуктом распада эритроцитов. Различают прямой (конъюгированный, связанный) и непрямой (неконъюгированный, свободный) билирубин. При распаде эритроцитов в кровь выделяется непрямой билирубин.Он плохо растворяется в крови и плохо выводится с мочой и калом. Чрезмерные концентрации билирубина опасны для организма, поэтому он превращается в пеечни в прямой билирубин, который хорошо растворим и легко выводится из организма. 

Откуда же берется сразу много билирубина у новорожденных?

Эритроциты плода содержат фетальный гемоглобин, который после рождения начинает замещаться на гемоглобин взрослого человека. Избыточное разрушение эритроцитов ведет к повышению уровня непрямого билирубина. Второй причиной физиологической желтухи считается функциональная незрелость печеночных ферментов.

Сочетание этих двух факторов и приводит к избытку непрямого билирубина в крови у новорожденного ребенка, а так как это вещество хорошо растворяется в жирах, то оно поступает в подкожную жировую клетчатку, и прокрашивает кожные покровы в желтый цвет.  Процесс запускается сразу после родов, но визуально заметной желтуха становится лишь к второму-третьему дню жизни. Далее, в течение еще нескольких дней она может нарастать, а затем к 10 дню угаснет. Так выглядит процесс в норме. Но существует множество патологических состояний, сопровождающихся повышением уровня билирубина у новорожденного до высоких цифр, и вот там желтуха будет совсем не физиологической. 

Так как же отличить норму от патологии? Здесь на помощь приходит знание сроков появления желтухи, оценка общего состояния ребенка и лабораторные нормы билирубина в крови.

билирубин у новорожденных

 

Норма билирубина у новорожденного

Верхняя граница нормы содержания общего билирубина в крови у доношенных детей составляет 256 мкмоль/л, у рожденных раньше срока – 171 мкмоль/л. Показатели определяются на 4-й день после рождения ребенка. Любое превышение этих показателей требует незамедлительного начала лечения.

В процессе формирования организма билирубин у новорожденных приходит к стандартным показателям и к концу первого месяца жизни практически не отличается от количества пигментного вещества у взрослого человека. При этом концентрация прямой формы пигмента не должна превышать 75% от совместных показателей.

Показатели стандартов для новорожденных по дням:

  • 36 часов после рождения – не более 150 мкмоль/л;
  • 48 часов – не более 180 мкмоль/л;
  • 3–5-е сутки – не более 256 мкмоль/л,
  • 6–7-е сутки – норма до 145 мкмоль/л;
  • 20 сутки - 20,5 мкмоль/л

Стандартное значение пигментного вещества формируется у ребенка к четвертой неделе после рождения.

Для определения концентрации желчного пигмента проводятся специальные диагностические мероприятия. Биохимический анализ позволяет точно определить концентрацию пигментного вещества и является абсолютно безопасным для младенца. Высокое содержание билирубина у младенцев является поводом для принятия срочных мер по снижению его уровня.

Симптомы физиологической желтушки

Признаки:

  • окрашивание кожного покрова наблюдается во 2 - 3 сутки после рождения;
  • содержание желчного пигмента составляет не более 256 мкмоль/л;
  • пожелтение кожных покровов не носит чрезмерно интенсивного характера, не сочетается с бледностью кожных покровов и слизистых, а также с общим угнетенным состоянием ребенка
  • подвижность и активность ребенка не нарушены;
  • по прошествии 7–10 суток происходит снижение количества пигмента.

Концентрация пигментного вещества стабилизируется к 3 - 4ой неделе жизни. У младенцев, рожденных раньше срока, показатели стабилизируются чуть позже. 

Причины патологической желтухи

Есть ряд заболеваний, способные приводить к желтухе. К ним относятся: 

  • Внутреннее кровотечение (кровоизлияние) 
  • Вирусные или бактериальные инфекции у плода и новорожденного
  • Несовместимость матери и ребенка по резус-фактору и группе крови
  • Болезни печени, нарушающие ее функцию 
  • Заболевания эритроцитов ребенка, приводящие к их чрезмерному разрушению. 

К факторам риска развития патологической желтухи относится недоношенность и низкая масса тела при рождении, задержка в развитии плода, употребление токсичных лекарственных средств в период беременности, сахарный диабет у матери.

Симптомы патологической желтухи: 

  • Желтуха появляется раньше или позже вышеуказанных сроков
  • Желтухи  нарастает (кожа становится все более желтой) 
  • Склеры глаз  становятся все более желтыми 
  • Нарастает вялость, ребенка трудно разбудить 
  • Ребенок не набирает вес и/или плохо сосет 
  • Ребенок во время плача издает необычный пронзительный крик 
  • Желтуха продолжается более трех недель 

Особенно рано развиваются и тяжело протекают желтухи при резус-конфликте между матерью и ребенком. Антитела матери, проникая в кровоток ребенка, просто склеивают (фактически разрушают) его эритроциты. Желтуха нарастает стремительно. Во многих случаях требуется обменное переливание крови. Вот почему так важно соблюдать все рекомендации врача во время резус-конфликтной беременности.

Наиболее тяжелым осложнением является ядерная желтуха (она же, остая печеночная энцефалопатия). При превышении уровня билирубина в 400 мкмоль/л (возможны индивидуальные колебания) происходит пропитывание билирубином ядер головного мозга, так как все жировые депо для его накопления уже заняты. Билирубин токсичен для головного мозга, поэтому такое состояние может привести к необратимым последствиям. Симптомы, указывающие на ядерную желтуху выглядят так:

  • Чрезмерная необъяснимая вялость, или трудности пробуждения
  • Громкий пронзительный крик ("ядерный" крик) 
  • Плохое сосание  
  • Переразгибание разгибание шеи и спины (выгибание тела и запрокидывание головы назад) 
  • Повышение температуры тела 
  • Рвота 

Диагностика

Если есть риск возникновения патологической желтухи, анализ на определение количества пигмента проводится практически сразу после рождения. По прошествии 24 часов осуществляется повторное исследование. Детям, рожденным раньше срока, анализ на билирубин проводится спустя сутки после рождения. Наблюдение и контроль осуществляется каждые 24 часа.

У новорожденных, находящихся в группе риска, но не имеющих первичных признаков заболевания, производится забор крови из вены, расположенной в области головы. Младенцам с отсутствием признаков патологии проводится специальный бескровный тест или билитест – аппаратное исследование, позволяющее определить концентрацию желтого пигмента на коже ребенка. Результаты отображаются в течение нескольких секунд. Недостаток метода заключается в отсутствии данных о прямом и непрямом количественном содержании желчного пигмента.

Исследовательские наблюдения проводятся на протяжении всего периода времени до тех пор, пока уровень пигмента у младенца не придет к стандартным показателям.

Повторная диагностика осуществляется по достижении ребенком месячного возраста при посещении поликлиники по месту жительства. 

Лечение желтухи у новорожденных

Патология требует безотлагательной терапии, методы и схемы которой должен разрабатывать специалист. Стандартным способом устранения заболевания является применение фототерапии. Что это значит: воздействие осуществляется высокоимпульсными вспышками света, которые подавляют выработку пигмента и препятствуют окрашиванию кожи в желтый цвет. Аппарат имеет вид небольшой вертикально расположенной камеры.

лечение

Для лечения желтухи новорожденных проводят фототерапию

При процедуре младенца укладывают в специальную световую камеру на определенный промежуток времени. Продолжительность терапии зависит от степени тяжести и характера протекания заболевания. Средний курс должен составлять не менее 96 часов.

Световое воздействие позволяет преобразовывать желчный пигмент в люмирубин. В процессе терапии у младенца может наблюдаться расстройство стула, сонливость, потеря аппетита и небольшие местные аллергические реакции в виде шелушения и покраснения кожи.

Если желтуха вызвана несовместимостью крови матери и ребенка, возможно внутривенное введение донорского иммуноглобулина, который снижает уровень антирезусных антител. Иногда этого оказывается достаточно, чтобы устранить необходимость в обменном переливании крови. 

При особо тяжелых формах желтухи показано обменное переливание крови. Суть процедуры состоит в многократном заборе небольших количеств крови ребенка, очистке ее от билирубина и материнских антител, разведении ее физраствором и введении обратно в вену ребенка. Процедура проводится в отделении интенсивной терапии и позволяет резко снизить тяжесть желтухи.

Последствия несвоевременного обращения к врачу

При первых симптомах заболевания необходимо обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение может спровоцировать опасные состояния, способствующие появлению серьезных заболеваний и отклонений в развитии ребенка. 

Последствия:

  • частичная или полная потеря слуха, снижение слуховых функций;
  • задержка психомоторного развития;
  • нарушения в опорно-двигательном аппарате, паралич
  • нарушения зубной эмали

В качестве профилактических мероприятий рекомендуется начать своевременное кормление грудью и обращать внимание на возможные признаки развития патологии.

Таким образом, существуют две формы протекания заболевания, вызванного ростом билирубина в крови у младенца. Физиологическая форма не несет угрозы для состояния ребенка, в то время как патологическая может привести к различным осложнениям. Во избежание развития болезни рекомендуется вовремя проходить обследования у специалиста и внимательно следить за состоянием младенца. При любых признаках, указывающих на развитие патологии, необходимо незамедлительно обратиться к лечащему врачу.

Читайте также: повышены эозинофилы в крови у ребенка

Гипербилирубинемия в сроке Новорожденный

MEREDITH L. PORTER, CPT, MC, USA и BETH L. DENNIS, MAJ, MC, USA, Армейская общественная больница Dewitt, Форт Бельвуар, Вирджиния

Am Fam Physician. 2002 февраля 15; 65 (4): 599-607.

Раздаточный материал для пациентов

Гипербилирубинемия является одной из наиболее распространенных проблем, встречающихся у доношенных новорожденных. Исторически, руководящие принципы управления были получены из исследований токсичности билирубина у детей с гемолитической болезнью.Более поздние рекомендации поддерживают использование менее интенсивной терапии у здоровых доношенных новорожденных. Фототерапию следует начинать, когда общий уровень билирубина в сыворотке составляет 15 мг / л или более (257 моль на л) у детей в возрасте от 25 до 48 часов, 18 мг на дл (308 моль на л) у детей в возрасте от 49 до 72 часов, и 20 мг на дл (342 моль на л) у детей старше 72 часов. Немногие новорожденные с гипербилирубинемией имеют серьезную патологию. Желтуха считается патологической, если она проявляется в течение первых 24 часов после рождения, общий уровень билирубина в сыворотке повышается более чем на 5 мг / дл (86 моль / л) в день или превышает 17 мг / дл (290 моль / л). или у ребенка есть признаки и симптомы, указывающие на серьезное заболевание.Цели лечения состоят в том, чтобы исключить патологические причины гипербилирубинемии и начать лечение для предотвращения нейротоксичности билирубина.

Гипербилирубинемия новорожденных, определяемая как общий уровень билирубина в сыворотке крови выше 5 мг на дл (86 мкмоль на л), является часто встречающейся проблемой. Хотя до 60 процентов доношенных новорожденных имеют клиническую желтуху на первой неделе жизни, лишь у немногих имеется значительное заболевание, лежащее в основе. 1,2 Однако гипербилирубинемия в период новорожденности может быть связана с тяжелыми заболеваниями, такими как гемолитическая болезнь, метаболические и эндокринные нарушения, анатомические нарушения печени и инфекции.

Желтуха обычно возникает в результате отложения неконъюгированного билирубинового пигмента в коже и слизистых оболочках. В зависимости от основной этиологии, это состояние может присутствовать в течение всего периода новорожденности. Неконъюгированная гипербилирубинемия, основной предмет этой статьи, является наиболее распространенной формой желтухи, с которой сталкиваются семейные врачи. Отдельная тема сопряженной гипербилирубинемии выходит за рамки данной статьи.

Факторы риска развития гипербилирубинемии

У детей без выявленных факторов риска уровень общего билирубина в сыворотке редко превышает 12 мг / дл (205 мкмоль / л).По мере увеличения числа факторов риска увеличивается вероятность развития заметно повышенных уровней билирубина.2

К распространенным факторам риска развития гипербилирубинемии относятся несовместимость групп крови плода и матери, недоношенность и ранее пораженный брат (таблица 1) .2–4. Цефалогематомы, кровоподтеки и травмы в результате инструментальной доставки могут увеличить риск повышения уровня билирубина в сыворотке. Задержка прохождения мекония также увеличивает риск. Младенцы с факторами риска должны тщательно контролироваться в течение первых дней жизни.

Посмотреть / Распечатать Таблица

ТАБЛИЦА 1
Факторы риска развития гипербилирубинемии у новорожденных

Материнские факторы Тип крови ABO или Rh Несовместимость Препараты для грудного вскармливания: диазепам (валиум), окситоцин (питоцин) Этническая принадлежность, азиатский, азиатский болезнь: гестационный диабет травма

неонатальных факторы рождения: Кефалогематома, кожные кровоподтеки, инструментальные Drugs доставки: Sulfisoxazole ацетил с эритромицин этилсукцинат (Pediazole), хлорамфеникол (Chloromycetin) Чрезмерная потерей веса после рождения инфекции: TORCH Нечастых кормлений Мужского пол Polycythemia Преждевременного Предыдущая Брат и сестра с гипербилирубинемией

ТАБЛИЦА 1
Факторы риска развития гипербилирубинемии у новорожденных

Материнские факторы Тип крови АВО или резус-несовместимость Грудное вскармливание Препараты: диазепам (валиум), окситоцин (азиатская питоцин) Этническая принадлежность: американец: азиатская национальность: этническая принадлежность: американец: этническая принадлежность: этническая принадлежность к американцам gestati onal diabetes

Факторы неоната Родовая травма: цефалогематома, кожные кровоподтеки, инструментальная доставка Препараты: сульфизоксазол ацетил с эритромицином этилсукцинатом (педиазол), хлорамфеникол (хлоромицетин) Чрезмерное кормление после родов Воспаление при рождении Половая инфекция Половинъекционная инфекция Половозрастные кишки Выраженная инфекция: Половые ожирения При перенесенных инфекциях Половозрастные кишки Выраженность беременности: Инфекция при рождении: Инфекция: прегревание беременности: Инфекция: префибриозная инфекция: половая преображаемость: инфекция половых органов: префекты полового члена гипербилирубинемия

Производство билирубина и новорожденные

Билирубин является конечным продуктом деградации гема.При физиологическом pH билирубин нерастворим в плазме и требует связывания белка с альбумином. После конъюгации в печени он выводится с желчью.3,5–7

Новорожденные вырабатывают билирубин в количестве приблизительно от 6 до 8 мг на кг в день. Это более чем в два раза превышает выработку у взрослых, главным образом из-за относительной полицитемии и увеличения оборота эритроцитов у новорожденных7. Производство билирубина обычно снижается до уровня взрослого в течение 10-14 дней после рождения.2

Токсичность билирубина

« Ядерная желтуха »относится к неврологическим последствиям отложения неконъюгированного билирубина в ткани головного мозга.Может произойти последующее повреждение и рубцевание базальных ганглиев и ядер ствола мозга. 5

Точная роль билирубина в развитии ядерной желтухи до конца не изучена. Если уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке превышает связывающую способность альбумина, несвязанный жирорастворимый билирубин проникает через гематоэнцефалический барьер. Альбумин-связанный билирубин может также проникать через гематоэнцефалический барьер, если повреждение произошло из-за асфиксии, ацидоза, гипоксии, гипоперфузии, гиперосмоляльности или сепсиса у новорожденного.3,8

Точная концентрация билирубина, связанная с ядерной желтухой, у здорового доношенного ребенка непредсказуема. 1 Уровни токсичности могут варьироваться в зависимости от этнической группы, при созревании ребенка и при наличии гемолитической болезни. Хотя риск токсичности билирубина, вероятно, незначителен у здорового новорожденного без гемолиза 9, врач должен быть обеспокоен, если уровень билирубина выше 25 мг на дл (428 мкмоль на л). 1,3,3,10 В термине новорожденный при гемолизе вызывает беспокойство уровень билирубина выше 20 мг на дл (342 мкмоль на л).1,3

Эффекты токсичности билирубина часто разрушительны и необратимы (Таблица 2) .3,9 Ранние признаки ядерной желтухи тонкие и неспецифические, обычно появляются через три-четыре дня после рождения. Тем не менее, гипербилирубинемия может привести к ядерной желтухе в любое время в течение периода новорожденности. 2 После первой недели жизни у новорожденного начинает проявляться поздний эффект токсичности билирубина. Если ребенок переживает первоначальное тяжелое неврологическое повреждение, хроническая билирубиновая энцефалопатия (проявляется к трем годам) приводит к задержкам развития и моторики, нейросенсорной глухоте и легкой умственной отсталости.

Посмотреть / Распечатать Таблица

ТАБЛИЦА 2
Влияние токсичности билирубина у новорожденных
Рано Конец Хронический

Летаргия

Раздражительность

Атлас

Плохое кормление

опистотонусом

Высокочастотный потеря слуха

пронзительный крик

Приступы

Паралич вверх смотреть

Гипотония

Апноэ

Дисплазия зубов

Окулогический кризис

Слабая умственная отсталость

Гипертония

ТАБЛИЦА 2
Влияние токсического действия билирубина на новорожденных
9002 Гипертония
Раннее Конец Хронический

Летаргия

Раздражительность

Атлас Плохое кормление

Opisthotonos

Высокочастотная тугоухость

Высокочастотный крик

Припадки

Паралич восходящего взгляда

апноэ

Стоматологическая дисплазия

окулогирный кризис

Mild умственная отсталость

90 Fever 033

Классификация неонатальной гипербилирубинемии

.

A Практический подход к желтухе новорожденных

SARAH K. MOERSCHEL, MD; LAUREN B. CIANCIARUSO, DO; и LLOYD R. TRACY, MD, Восточное отделение Университета Западной Вирджинии, Центр медицинских наук им. Роберта Берда, Harpers Ferry, Западная Вирджиния,

Am Fam Physician. 2008 1 мая; 77 (9): 1255-1262.

Язвы и неврологические последствия, вызванные тяжелой гипербилирубинемией новорожденных, являются предотвратимыми состояниями. Структурированный и практический подход к выявлению и уходу за младенцами с желтухой может способствовать профилактике, тем самым снижая показатели заболеваемости и смертности.Первичная профилактика включает обеспечение адекватного вскармливания, при этом грудные дети получают от 8 до 12 кормлений в сутки. Вторичная профилактика достигается за счет бдительного мониторинга желтухи новорожденных, выявления младенцев с риском развития тяжелой гипербилирубинемии и обеспечения своевременного амбулаторного наблюдения в течение 24–72 часов после выписки. Общий уровень билирубина в сыворотке или чрескожного билирубина должен регулярно контролироваться у всех новорожденных, и эти измерения должны быть нанесены на номограмму в соответствии с возрастом ребенка в часах.Получающиеся в результате зоны низкого, промежуточного или высокого риска, в дополнение к факторам риска у ребенка, могут определять сроки последующего выписки. Другая номограмма, которая состоит из возраста в часах, факторов риска и общего уровня билирубина, может дать представление о том, когда начинать фототерапию. Если младенцу требуется фототерапия или если уровень билирубина быстро увеличивается, показана дальнейшая обработка.

Хотя желтуха присутствует у большинства новорожденных и обычно является доброкачественной, необходимо тщательно контролировать новорожденных, чтобы выявить тех, кто подвержен риску развития билирубин-индуцированной неврологической дисфункции.Острая билирубиновая энцефалопатия вызвана токсическим действием неконъюгированного билирубина на центральную нервную систему. Симптомы включают летаргию, пронзительный крик и плохое питание у новорожденного с желтухой. Если острая билирубиновая энцефалопатия не лечится, она может быстро прогрессировать до выраженных проявлений, таких как опистотонус и судороги1. Ядерная желтуха - это хронические, постоянные клинические последствия токсичности билирубина; он характеризуется тяжелым атетоидным церебральным параличом, параличом взгляда вверх, потерей слуха и умственными нарушениями 2, и его можно предотвратить.Подход к предотвращению этого состояния изменился с течением времени.

Просмотреть / Распечатать таблицу

СОРТИРОВКА: ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКИ
Клиническая рекомендация Оценка доказательств Рекомендации

Врачи должны поощрять оптимальное грудное вскармливание (от 8 до 12 кормлений в день) до уменьшить заболеваемость гипербилирубинемией.

C

2

Врачи должны тщательно обследовать всех детей на наличие желтухи и факторов риска.

C

2

Уровни билирубина следует интерпретировать в соответствии с возрастом ребенка в часах.

C

2, 17–19

Измерение TcB так же точно, как измерение TSB.

C

2

СОРТИРОВКА: ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКИ
Клиническая рекомендация Оценка доказательств Ссылки

Врачи должны поощрять оптимальное кормление грудью (8) кормлений в день), чтобы уменьшить частоту возникновения гипербилирубинемии.

C

2

Врачи должны тщательно обследовать всех детей на наличие желтухи и факторов риска.

C

2

Уровни билирубина следует интерпретировать в соответствии с возрастом ребенка в часах.

C

2, 17–19

Измерение TcB так же точно, как измерение TSB.

C

2

В течение 1950-х годов обменное переливание крови было основным методом лечения гипербилирубинемии. Только в конце 1960-х годов фототерапия получила широкое распространение в Соединенных Штатах.4 В 1990-х годах в Соединенных Штатах и ​​за рубежом произошел всплеск желтухи, что отчасти объяснялось ранним выпиской из стационара, влиянием управляемой помощи и увеличением числа детей, находящихся на грудном вскармливании, при пропорциональном росте недостаточности грудного вскармливания в первая неделя жизни.5

Американская академия педиатрии (AAP) разработала основанное на фактических данных руководство по клинической практике для использования всеми медицинскими работниками, которые ухаживают за новорожденными в больницах и амбулаторных условиях.2 Основная цель руководства, а также эта статья, заключается в повышении осведомленности и обучении медицинских работников, чтобы снизить частоту возникновения тяжелой гипербилирубинемии и предотвратить билирубиновую энцефалопатию.

Метаболизм билирубина

Билирубин образуется в результате катаболизма гемоглобина.По сравнению со старшими детьми и взрослыми новорожденные имеют высокий уровень катаболизма гемоглобина и продукции билирубина из-за их повышенного гематокрита и объема эритроцитов в расчете на массу тела и более короткой продолжительности жизни эритроцитов (от 70 до 90 дней). Хотя выработка билирубина повышена у новорожденных, конъюгация и выведение билирубина могут быть медленными. Незрелость печеночной глюкуронозилтрансферазы и недостаточное потребление молока могут привести к задержке клиренса билирубина.

В ретикулоэндотелиальной системе гем расщепляется на биливердин и угарный газ.Биливердин восстанавливается до билирубина с помощью биливердинредуктазы. На этой начальной стадии билирубин является жирорастворимым и неконъюгированным (косвенно реагирующим). Неконъюгированный билирубин связывается с альбумином. Если сайты связывания альбумина насыщены или если неконъюгированный билирубин вытесняется из сайтов связывания лекарственными средствами (например, сульфизоксазол [гантрисин], стрептомицин, витамин К), свободный билирубин может проникать через гематоэнцефалический барьер. Свободный неконъюгированный билирубин токсичен для центральной нервной системы.

Когда неконъюгированный билирубин попадает в печень, он конъюгируется с помощью глюкуронозилтрансферазы с билирубин диглюкуронидом (конъюгированным или с прямой реакцией), который растворим в воде и легко выводится из печени и желчевыводящих путей.В кишечнике некоторое количество билирубина может превращаться обратно в его неконъюгированную форму с помощью глюкуронидазы и реабсорбироваться кишечником. Благодаря такому энтерогепатическому всасыванию грудное молоко увеличивает реабсорбцию билирубина. 6

Первичная профилактика: предотвращение желтухи

Врачи должны поощрять и поддерживать грудное вскармливание, рекомендуя от восьми до 12 кормлений в день в течение первых нескольких дней жизни.7,

.
Гипербилирубинемия новорожденных | McMaster Pathophysiology Review

Определение

Более 80% новорожденных будут проявлять желтуху, клинический признак гипербилирубинемии, в первые несколько дней жизни. Гипербилирубинемия может быть доброкачественной на низких уровнях, но вредна для мозга на более высоких уровнях. У всех новорожденных уровень билирубина в сыворотке крови будет выше, чем у взрослых, но уровень гипербилирубинемии, требующий лечения, определяется возрастом в часах и факторами риска развития тяжелой желтухи.

Физиология

Билирубин является продуктом расщепления эритроцитов, особенно деградации гема. Билирубин в этом состоянии не растворим в воде и должен стать водорастворимым, чтобы выводиться с желчью. Билирубин связывается с альбумином и затем конъюгируется в печени ферментом уридиндифосфоглюконурат (UDP) с глюкуронилтрансферазой.

Несколько факторов, специфичных для физиологии новорожденного, способствуют физиологической гипербилирубинемии :

  • Увеличение производства: эритроциты плода имеют более высокую скорость оборота; на килограмм, новорожденные вырабатывают вдвое больше взрослого в день количества билирубина.
  • Снижение клиренса: у новорожденных относительно низкая активность UDP-глюкуронилтрансферазы (увеличивается примерно до 14 недель). Они также имеют медленную моторику кишечника в первые несколько дней, когда начинается кормление, и это увеличивает небольшое количество обратного захвата билирубина энтерогепатической циркуляцией.

Этиология и патофизиология патологическая гипербилирубинемия

Причины патологической гипербилирубинемии можно классифицировать как (1) повышенную нагрузку билирубина (i.д. печеночный; либо гемолитические, либо негемолитические процессы), (2) нарушение конъюгации билирубина (то есть печеночное) или (3) нарушение экскреции билирубина (то есть постгепатическое).

1) Повышенная нагрузка билирубина - гемолитическая

Гемолиз, с помощью иммунных или неиммунных механизмов, приводит к более высоким уровням билирубина, чем печеночная конъюгация способна идти в ногу. В этом случае общий и неконъюгированный уровни билирубина повышаются, но конъюгированные уровни остаются нормальными.Из-за чрезмерного разрушения эритроцитов уровень гемоглобина может быть низким или нормальным, а количество ретикулоцитов (незрелых эритроцитов) может быть повышено. При иммуноопосредованном гемолизе тест Кумбса является положительным. Важные причины гемолиза у новорожденных включают в себя:

  • Иммуноопосредованный гемолиз:
    • Несовместимость резус-фактора : резус-антиген, переносимый только эритроцитами. Большинство женщин резус-положительны, однако в некоторых группах населения преобладает резус-фактор (т.е.э., баски 30-35%, кавказцы 15%, афроамериканцы 8%). Когда резус-отрицательная женщина несет резус-положительный плод, она может выработать антитела к резус-антигену на эритроцитах плода, которые время от времени или во время родов попадают в материнское кровообращение во время беременности. Эти материнские анти-резус-антитела проникают через плаценту и вызывают лизис эритроцитов плода внутриутробно и / или постнатально. При использовании Rho (D) иммунного глобулина риск материнской сенсибилизации (выработка антител) существенно снижается.В утробе резус-сенсибилизация может привести к отечности плода.
    • Несовместимость ABO : Как и Rh, A и B являются двумя основными антигенами мембран эритроцитов. Если мать несет плод, чьи эритроциты несут антиген, чуждый ее иммунной системе (например, если мать относится к группе крови O [антиген A или B не экспрессируется в ее эритроцитах], а плод - A, B или AB), она могут вырабатывать антитела к тем антигенам, которые будут проникать через плаценту. Гемолиз, вызванный этими антителами, обычно не вызывает проблем в матке, но может вызывать значительную гипербилирубинемию в период новорожденности.
  • Дефекты фермента RBC : Они вызваны дефектом в образовании эритроцитов.
    • Дефицит G6PD : Х-сцепленная энзимопатия из-за дефицита ферментов в продукции NADPH. Этот дефект делает эритроциты более уязвимыми для лизирования при окислительном стрессе.
    • Дефицит пируваткиназы : недостаток этого фермента предотвращает образование АТФ, вызывая гибель клеток и гемолиз.
  • RBC мембранные дефекты : При наследственном сфероцитозе и эллиптоцитозе селезенка распознает эти эритроциты как аномальные и, таким образом, разрушает деформированные клетки.
  • Гемоглобинопатии : Талассемия и Серповидно-клеточная анемия связаны с образованием аномальных цепей глобина, которые разрушают эритроциты.

2) Повышенная нагрузка билирубина - негемолитическая

Негемолитические причины различны и включают распад влагалищной крови, полицитемию и преувеличенную энтерогепатическую циркуляцию. В негемолитических процессах ожидается нормальное количество ретикулоцитов и нормальный или повышенный уровень гемоглобина.Исключением является большой объем экстравазированной крови, где могут наблюдаться увеличение количества ретикулоцитов и снижение гемоглобина.

  • Внесосудистая кровь: Примерами могут служить обширные кровоподтеки от рождения, цефалогематома или гематома подкожной кости или проглоченная кровь.
  • Полицитемия : определяется как гематокрит (объемная доля эритроцитов в крови) более 65%. Из многих этиологий наиболее распространенными являются переливание эритроцитов (переливание плода и матери, отсроченное пережатие пуповины или переливание близнецов-близнецов) и повышенный внутриутробный эритропоэз, обычно вызванный плацентарной недостаточностью и / или хронической внутриутробной гипоксией (например,грамм. от преэклампсии или тяжелого материнского употребления сигарет).
  • Чрезмерное энтерогепатическое кровообращение : Распространенной причиной является желтуха грудного молока (см. Ниже), однако другими менее вероятными причинами являются такие болезненные состояния, как муковисцидоз, пилорический стеноз и болезнь Гиршпрунга.

3) Снижение / нарушение конъюгации билирубина

  • Физиологическая гипербилирубинемия : Этот нормальный процесс происходит, когда печень новорожденного не способна конъюгировать количество вырабатываемого билирубина.Уровень общего билирубина обычно достигает пика на 3 день жизни со значениями 86-103 мкмоль / л, а затем медленно снижается в течение первой недели.
  • Синдромы Криглера-Наджара типа 1 и 2 : Эти редкие синдромы вызваны аутосомно-рецессивными мутациями, которые приводят к общему дефициту UDP-глюкоронилтрансферазы (тип 1), или значительно снижают активность (тип 2).
  • Синдром Гилберта : вызванный только незначительно сниженной активностью UDP-глюкоронилтрансферазы, Гилберт является доброкачественным состоянием и может проявляться только в виде легкой желтухи в периоды болезни или стресса и может усугубить желтуху новорожденных.
  • Врожденный гипотиреоз : Гипотиреоз вызывает снижение скорости конъюгации билирубина, замедляет моторику кишечника и ухудшает питание, что способствует желтухе.
  • Желудок при грудном вскармливании : дети, находящиеся на грудном вскармливании, получают в небольших количествах молозиво в первые дни жизни, что приводит к обезвоживанию и повышенному поглощению конъюгированного билирубина из кишечника, оба из которых ухудшают гипербилирубинемию. Кормящие грудью дети обычно теряют 6-8% своего веса при рождении к 3 дню жизни.
    • У детей, находящихся на грудном вскармливании, риск развития гипербилирубинемии выше, чем у детей, получающих искусственное вскармливание, однако доказанные преимущества грудного вскармливания существенно перевешивают риски гипербилирубинемии и, следовательно, должны продолжаться, если это возможно.
  • Желтуха грудного молока : В отличие от желтухи при грудном вскармливании, желтуха у грудного молока развивается на второй неделе жизни, длится дольше, чем физиологическая желтуха, и не имеет другой идентифицируемой причины.Патофизиология не совсем понятна, но считается, что вещества в грудном молоке, такие как бета-глюкуронидазы и неэтерифицированные жирные кислоты, могут ингибировать нормальный метаболизм билирубина (например, через неконъюгирование и реабсорбцию конъюгированного билирубина, выделяемого с желчью).

4) Нарушение экскреции билирубина

Анатомические нарушения или патологические процессы, которые препятствуют нормальному выделению билирубина с желчью, могут вызвать сопряженную гипербилирубинемию , определяемую как> 17 мкмоль / л, если общее количество составляет 85.6 моль / л или менее, или сопряженный компонент> 20% от общего количества, если общее количество превышает 85,6 моль / л.

  • Билиарная обструкция (билиарная атрезия, камни в желчном пузыре, новообразования, аномалии желчных протоков): Билиарная атрезия является наиболее распространенной причиной билиарной обструкции у новорожденных, на которую приходится 40-50% случаев. Это может быть врожденным (~ 15-20%) и связано с другими аномалиями. Приобретенная форма встречается чаще, а патофизиология до конца не выяснена.Одна из гипотез заключается в наличии постнатального воспалительного ответа, который затрагивает внутри- и внепеченочные желчные протоки, с поствоспалительным рубцеванием и облитерацией протока. Младенцам с билиарной атрезией требуется процедура Касаи (портоэнтеростомия). Треть пациентов в конечном итоге потребует трансплантации печени. Нарушения желчного протока включают синдром Алагилля, синдром Кароли, кисту холедоха и другие редкие объекты.
  • Инфекция : Сепсис, менингит, инфекции TORCH и другие могут вызвать нарушение функции печени.Дисфункция печени нарушает нормальный поток желчи из гепатоцитов через желчное дерево в двенадцатиперстную кишку (то есть холестаз). Цитомегаловирус (ЦМВ) является одной из наиболее распространенных инфекционных причин неонатального холестаза.
  • Хромосомные аномалии (включая синдром Тернера, трисомия 18, трисомия 21): некоторые хромосомные аномалии связаны с недостатком внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к холестазу. Холестаз уменьшает выделение желчи и экскрецию и позволяет реабсорбировать конъюгированный билирубин в кровоток.
  • Нарушения обмена веществ: Длинный список врожденных ошибок обмена веществ может вызвать холестаз.

Презентация

Наиболее заметными признаками гипербилирубинемии являются желтуха и желтуха склеры. Желтуха относится к пожелтению кожи, которое можно увидеть, побелев кожу под цифровым давлением. Это следует делать централизованно и на нескольких уровнях, поскольку желтуха развивается головно-каудальным способом. Грубо говоря, следующие уровни сыворотки коррелировали с клиническими данными:

  • 34-51 мкмоль / л - склеральная желтуха
  • 68-86 мкмоль / л - желтуха на лице
  • 258 мкмоль / л - желтуха от лица до пупка, верхняя часть груди 171 мкмоль / л, живот 205 мкмоль / л
  • 340 мкмоль / л - желтуха с головы до ног (ладони и подошвы> 257 мкмоль / л)

Однако оценка желтухи по внешнему виду кожи является неточной, особенно у детей с темной кожей, и для оценки гипербилирубинемии следует измерить уровень билирубина в сыворотке.

Младенцы не проявляют симптомов легкой гипербилирубинемии, но с более высокими уровнями встречаются признаки и симптомы токсичности, и они связаны со степенью поражения центральной нервной системы (ЦНС). Альбумин связывает неконъюгированный билирубин в крови, а его высокий уровень превышает способность переносить альбумин. Несвязанный неконъюгированный билирубин является жирорастворимым и проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая повреждение нейронов. Преимущественно поражаются базальные ганглии, но могут быть задействованы черепные нервы, центральные и периферические слуховые и зрительные пути, гиппокамп, промежуточный мозг, субталамические ядра, средний мозг и мозжечок.Токсичность для ЦНС имеет острую и хроническую фазы.

Острая билирубиновая энцефалопатия (АБЕ) развивается во время тяжелой гипербилирубинемии. На ранних стадиях АБЕ у детей наблюдается сонливость, небольшая гипотония и плохое сосание. Слышен пронзительный крик. Без лечения это может привести к глубокому ступору или коме, судорогам, апноэ и повышенному тонусу (ретроколлис-опистотонус [сильное изгибание шеи и спины]).

Kernicterus относится к долгосрочным последствиям токсичности билирубина.Этот термин первоначально использовался для описания гистологического обнаружения окрашивания билирубина в базальных ганглиях, которое обычно происходит при уровнях общего билирубина 425-510 моль / л, но теперь также используется в качестве синонима для хронической билирубиновой энцефалопатии . Симптомы ядерной желтухи включают дистонию, хореоатетоидный церебральный паралич, нарушения зрения и нейросенсорную потерю слуха. Они обычно развиваются в течение первого года после рождения. Сохранение когнитивной функции весьма обсуждается.

Таблица 1: Механизм представления признаков и симптомов на основе процесса болезни

Процесс болезни / механизм Знак / Симптом Механизм
Гемолитическое состояние Желтуха Накопление неконъюгированного билирубина
Petechiae Сопутствующая тромбоцитопения встречается в некоторых случаях
Увеличение количества ретикулоцитов Гемолиз, вызывающий повышенную выработку эритроцитов и высвобождение незрелых ретикулоцитов.
Pallor Анемия
Гепатоспленомегалия Внесосудистый гемолиз происходит в селезенке и печени, которая изолирует поврежденные эритроциты. Экстрамедуллярный гемопоэз также возникает в этих органах в ответ на анемию.
Темная моча Гемолиз, приводящий к попаданию гемоглобина в мочу + увеличение уробилина из-за увеличения количества билирубина
Негемолитическое состояние Желтуха Накопление неконъюгированного билирубина
Экхимоз / кровоизлияние Родовая травма
румяный цвет лица, гепатомегалия Полицитемия
Метаболический (нарушение конъюгации) Желтуха Накопление неконъюгированного билирубина
Летаргия

Плохой мышечный тонус

Прямая причина нарушения обмена веществ
Холестаз (нарушение выведения) Желтуха Накопление конъюгированного билирубина
Гепатомегалия Обструкция печеночных оттоков
Бледный стул Недостаток стеркобилина (который обычно дает фекалии его темный цвет)
Неспособность процветать Многофакторные причины
Тахикардия, лихорадка Инфекция, вызывающая холестаз

Диагноз

Как обсуждалось выше в разделе «Презентация», клинические признаки желтухи не являются надежным показателем уровня билирубина из-за различий в цвете кожи, задержек в отложениях на коже и изменчивости между наблюдателями.Вместо клинической оценки следует оценить лабораторные показатели.

  • Чрескожное измерение билирубина дает более точную информацию, чем клиническая оценка. Это делается с помощью устройства (например, Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 или BiliChek), которое измеряет количество желтого цвета в подкожной клетчатке, преобразовывая его в оценку общего уровня билирубина в сыворотке. Это неинвазивный тест, который можно проводить у постели больного, и, таким образом, он может быть полезным инструментом скрининга для определения необходимости измерения сыворотки.Однако большинство канадских центров не используют этот метод; это может быть ненадежным после фототерапии или с изменениями цвета кожи или толщины.
  • Измерения общего сывороточного билирубина (TSB) являются лучшим методом для прогнозирования тяжелой гипербилирубинемии. Они должны быть рассчитаны, нанесены на график и проанализированы на номограмме, основанной на гестационном возрасте ребенка и факторах риска развития тяжелой гипербилирубинемии (Рисунки 1 и 2).
  • TSB пуповинной крови также может быть измерен и должен быть отправлен для оценки при рождении, если мать не была проверена на ABO и Rh группы крови.

Скрининг

Первое измерение сывороточного билирубина должно произойти между 24-72 часами жизни или раньше, если наблюдается видимая желтуха. Это начальное значение скрининга нанесено на прогнозную номограмму , которая определяет риск и определяет рекомендуемые действия на основе этой зоны риска, гестационного возраста и любых факторов риска развития тяжелой желтухи (рис. 1). Рекомендуемые действия включают в себя степень необходимого контроля, и при повторном уровне сыворотки рекомендуется.

Затем билирубин сыворотки наносится на номограмму для начала фототерапии (рис. 2), которая также стратифицирована по риску. На этой номограмме порог лечения зависит от гестационного возраста и факторов риска. Младенцы с более высоким риском развития тяжелой гипербилирубинемии лечатся при более низких уровнях билирубина.

Красные флаги при патологической желтухе

  • Желтуха в первые 24 часа
  • Быстро растущая концентрация общего билирубина (> 86 моль / л / день)
  • Младший гестационный возраст
  • предыдущий брат с желтухой
  • Значительные кровоподтеки
  • Желтуха сохраняется в течение более 2-3 недель
  • восточноазиатская этническая принадлежность

Из этих факторов риска у предыдущих братьев и сестер с тяжелой гипербилирубинемией самый высокий коэффициент шансов.

У младенца с желтухой общее количество и конъюгированного билирубина следует измерять с помощью капиллярной или венозной крови. Часто для оценки гематокрита и гемоглобина также получают полный анализ крови (CBC). Следует сделать подробную историю болезни, включая семейные, дородовые и родовые истории, а также тщательный физический осмотр. Взятые вместе, эти фрагменты информации помогают сформулировать дифференциальный диагноз, на котором основываются любые дальнейшие исследования.

Дополнительное обследование на гипербилирубинемию может включать в себя:

  • Группа крови и прямое тестирование Кумбса у детей с риском резус-или изоиммунизации.
  • Оценки на сепсис, врожденные инфекции
  • Скрининг на нарушения обмена веществ
  • Исследования щитовидной железы
  • Мазок крови на морфологию клеток, если в анамнезе имеется дефект эритроцитов
  • Электрофорез гемоглобина можно рассматривать для исследования гемоглобинопатии
  • Анализ 9006 G6PD может рассматриваться, если этническая или семейная история повышает риск дефицита G6PD (хотя у X-сцепленных рецессивных расстройств у гетерозигот у женщин может быть ~ 50% дефицита эритроцитов в крови вследствие случайной инактивации Х-хромосомы).

Обнаружение конъюгированной гипербилирубинемии всегда является патологическим, и педиатрическая гастроэнтерология +/- рекомендуется хирургическое направление для экспертизы возможных этиологий.

Лечение

Лечение зависит от тяжести гипербилирубинемии, ее этиологии и риска развития серьезных неврологических осложнений.

Фототерапия

Основой лечения гипербилирубинемии является фототерапия . Фототерапия в течение первых 24-36 часов жизни эффективна для снижения частоты обменного переливания крови (см. Ниже) и для предотвращения прогрессирования до тяжелой гипербилирубинемии у детей с умеренно повышенным уровнем.

Механизм : Фототерапия включает в себя воздействие на кожу синих длин волн света. На этой частоте свет вызывает конформационные изменения в жирорастворимом неконъюгированном билирубине, откладывающемся в коже и подкожных тканях, что делает его водорастворимым. Эта форма билирубина может затем выводиться с желчью и мочой без необходимости конъюгирования гепатоцитами.

Показания к началу и прекращению лечения : Фототерапия начинается с индивидуального риска развития тяжелой гипербилирубинемии.У младенцев с низким риском порог для начала фототерапии находится на уровне общего билирубина в сыворотке выше 95 th процентиля (см. Рисунок 2, номограмма, выпущенная Канадским педиатрическим обществом). Лечение следует прекратить, как только общий билирубин ниже порога лечения.

Фототерапия обычно способна снизить билирубин на 17-34 мкмоль / л в течение 4-6 часов. Если уровни продолжают расти без улучшения после интенсивной фототерапии (определяется как минимум 30 мкВт / см2 на нм, измеренный на коже ребенка ниже центра фототерапии, по сравнению с обычной фототерапией меньшей интенсивности), e xchange transfusion может быть указано (см. ниже).В этом случае указывается перевод в отделение интенсивной терапии новорожденных уровня III.

  • Фототерапия, как правило, довольно безопасна и осложнения очень редки, но включают ожоги, повреждение сетчатки, нестабильность терморегуляции, жидкий стул, обезвоживание, кожную сыпь и загар кожи.
  • Фототерапия не должна использоваться у детей с конъюгированной гипербилирубинемией, так как экскреция является проблемой, а не конъюгацией. В этих случаях возникает «синдром бронзового ребенка».

Обмен переливания

При обменном переливании отбирают аликвоты крови младенца и переливают равные количества донорской цельной крови.Этот процесс направлен на удаление билирубина в сыворотке, а также частично гемолизированных и покрытых антителами эритроцитов. Это лечение рассматривается у детей с общей концентрацией билирубина от 375 до 425 мкмоль / л, без реакции на интенсивную фототерапию, при наличии тяжелой анемии или гемолитической болезни или быстрого повышения общего билирубина (> 17 мкмоль / л менее чем за 6 часов). См. Рисунок 3, номограмма для лечения с обменным переливанием .

  • Все дети с симптомами и признаками АБЕ должны получить немедленное обменное переливание.
  • Дополнительные исследования (как упомянуто выше в разделе «Диагностика») должны быть завершены до переливания крови, так как любые анализы крови на метаболические состояния, хромосомный анализ и т. Д. Не будут действительны после переливания.
  • Обменное переливание крови связано со значительной заболеваемостью. Осложнения включают воздушную эмболию, спазм сосудов, инфаркт, инфекцию и смерть.

Фармакологические вмешательства

Внутривенный иммуноглобулин G (IVIG) можно использовать при гемолитической болезни Rh и ABO, и было продемонстрировано, что он значительно снижает потребность в обменном переливании крови.Может быть задействовано множество механизмов, но основным из них является конкурентное ингибирование антител, индуцирующих гемолиз.

В настоящее время нет других фармакологических вмешательств, которые, как было показано, улучшают гипербилирубинемию и уменьшают прогрессирование для обмена переливания крови и / или ABE.

Другое

Грудное вскармливание должно быть продолжено, с поддержкой лактации по мере необходимости. Прекращение грудного вскармливания, несмотря на его способность усугублять гипербилирубинемию, не связано с неблагоприятными исходами.Прерывание грудного вскармливания, однако, связано с заметно сниженной частотой продолжения грудного вскармливания через 1 месяц.

Только младенцы, которым грозит повышенный риск переливания крови, должны получать дополнительных жидкостей , либо перорально (смесь), либо внутривенно (D10W).

,

Смотрите также